임상시험 1상·2상·3상은 무엇이 다를까? 바이오 투자자가 알아야 할 임상 단계

바이오기업의 공시나 뉴스를 보다 보면 기업 이름보다 더 자주 보게 되는 숫자가 있습니다.

임상 1상.

임상 2상.

임상 3상.

처음에는 숫자가 커질수록 신약개발이 많이 진행됐다는 정도로 이해하게 됩니다.

틀린 것은 아닙니다.

하지만 바이오기업을 분석하려면 여기에서 한 단계 더 들어가야 합니다.

임상 1상에서 좋은 결과가 나왔다는 것과 임상 3상에서 좋은 결과가 나왔다는 것은 의미가 다릅니다.

반대로 임상 1상이라고 해서 효능 데이터를 전혀 볼 필요가 없는 것도 아닙니다.

특히 항암제처럼 환자를 대상으로 초기 임상을 진행하는 분야에서는 1상에서도 종양 반응과 같은 초기 효능 신호가 관찰될 수 있습니다.

그래서 저는 임상단계를 단순히

1상 → 2상 → 3상

이라고 외우기보다 각 단계가 어떤 질문에 답하기 위한 시험인가를 먼저 이해하는 편이 훨씬 중요하다고 생각합니다.

FDA 역시 임상시험은 사전에 정한 연구계획(protocol)에 따라 참가자 선정, 환자 수, 대조군, 용량, 평가방법, 데이터 분석방법 등을 설계하며 일반적으로 작은 초기 1상에서 더 큰 후기 3상으로 진행한다고 설명합니다.

결국 임상시험은 단순히 약을 환자에게 투여해 보는 과정이 아닙니다.

하나의 질문을 데이터로 검증하는 실험입니다.

비임상시험을 통과했다고 사람에게도 안전한 것은 아니다

후보물질이 임상시험에 들어오기 전에는 세포와 동물 등을 이용한 비임상 연구가 진행됩니다.

여기에서 약리작용과 독성 등에 관한 정보를 확보합니다.

하지만 비임상시험만으로 사람이 약물에 어떻게 반응할지를 완전히 알 수는 없습니다.

사람과 동물은 다르기 때문입니다.

흡수와 대사가 다를 수 있습니다.

예상하지 못했던 부작용이 나타날 수도 있습니다.

실험동물에서 강력한 효과를 보였지만 사람에게서는 충분한 효과가 나타나지 않을 수도 있습니다.

그래서 신약개발에서 중요한 전환점이 있습니다.

First-in-Human.

후보물질이 처음 사람에게 투여되는 순간입니다.

이 단계부터 신약은 실험실과 동물모델을 넘어 실제 인간에게서 검증되기 시작합니다.

임상 1상: 이 약을 사람에게 어떻게 투여할 것인가

임상 1상의 핵심 목적은 일반적으로 안전성과 용량, 약물이 사람의 몸에서 어떻게 움직이는지에 관한 정보를 확보하는 것입니다.

FDA는 일반적인 1상 시험이 대체로 수십 명 규모에서 진행되며 약물의 대사와 약리작용, 용량 증가에 따른 부작용 등을 평가한다고 설명합니다. 치료영역과 시험설계에 따라 환자를 대상으로 진행되기도 하며 항암제 초기 임상은 암 환자를 대상으로 하는 경우가 일반적입니다.

여기에서 투자자가 알아두면 좋은 개념이 있습니다.

Starting Dose

사람에게 처음 투여할 용량입니다.

비임상자료 등을 근거로 안전성을 고려해 시작용량을 결정합니다.

Dose Escalation

낮은 용량부터 시작해 정해진 방식에 따라 용량을 높여가며 안전성과 약물노출 등을 평가하는 과정입니다.

DLT

Dose-Limiting Toxicity, 용량제한독성입니다.

용량을 높이는 데 제한이 될 정도의 독성을 의미합니다.

MTD

Maximum Tolerated Dose, 최대내약용량입니다.

환자가 감당할 수 있는 독성 범위와 관련해 용량을 탐색할 때 사용되는 개념입니다.

다만 현대 항암제 개발에서는 무조건 가장 높은 용량을 찾는 것보다 효능, 안전성, PK·PD 등을 종합해 적절한 권장용량을 찾는 것이 중요합니다.

따라서 1상 결과를 볼 때 단순히

“심각한 부작용이 없었다.”

에서 끝내면 부족합니다.

그 약을 다음 단계에서 어떤 용량으로 개발할 근거를 확보했는가까지 봐야 합니다.

임상 1상에서 PK를 왜 중요하게 볼까

임상 1상에서 자주 등장하는 것이 PK(Pharmacokinetics), 약동학입니다.

약물을 투여하면 몸속 농도가 변합니다.

흡수되고,

조직으로 분포하고,

대사되고,

배설됩니다.

이 과정에서 Cmax, AUC, 반감기 같은 수치가 등장합니다.

예를 들어 실험실 연구에서는 일정 수준 이상의 약물농도가 있어야 표적을 충분히 억제할 수 있다고 예상했는데 사람에게 투여했더니 그 농도에 도달하지 못한다고 생각해 보겠습니다.

그러면 후보물질 자체에 문제가 있을 수 있습니다.

반대로 원하는 수준의 약물노출을 확보하면서 안전성도 감당할 수 있다면 다음 단계로 넘어갈 중요한 근거가 됩니다.

그래서 1상에서는

사람에게 투여했더니 안전했다

뿐만 아니라

원하는 생물학적 효과를 기대할 수 있을 정도로 약물이 사람의 몸에 노출되는가

도 중요한 질문입니다.

임상 1상에서도 효능을 볼 수 있을까

볼 수 있습니다.

다만 해석을 조심해야 합니다.

FDA 역시 1상에서 가능하다면 효과에 관한 초기 정보가 얻어질 수 있다고 설명합니다. 하지만 1상의 기본 목적과 규모를 고려하면 후기 확증시험과 같은 수준의 근거로 받아들여서는 안 됩니다.

항암제 임상 1상을 예로 들어 보겠습니다.

환자에게 시험약을 투여했더니 종양 크기가 감소했습니다.

이것은 매우 흥미로운 신호입니다.

특히 기존 치료에 실패한 환자에게 뚜렷한 반응이 나타난다면 후보물질의 가능성을 보여주는 중요한 데이터가 될 수 있습니다.

하지만 질문이 남습니다.

몇 명에게 투여했는가?

몇 명에게 반응이 나타났는가?

특정 용량에서만 나타났는가?

특정 바이오마커를 가진 환자에게 집중됐는가?

반응은 얼마나 오래 지속됐는가?

따라서 1상의 효능 데이터는

“약효가 입증됐다.”

라기보다

“사람에게서 의미 있는 효능 신호가 나타나고 있는가?”

라는 관점으로 보는 것이 좋습니다.

임상 2상: 이 약이 실제 환자에게 효과가 있는가

1상에서 안전성과 용량 등에 관한 정보를 확보했다면 다음 질문으로 넘어갑니다.

실제로 목표한 질환을 가진 환자에게 치료효과가 있는가?

임상 2상입니다.

FDA는 2상을 특정 질환이나 상태를 가진 환자를 대상으로 약물의 유효성에 관한 예비 자료를 확보하고 흔한 단기 부작용과 위험을 평가하는 단계로 설명합니다. 일반적으로 수십 명에서 수백 명 규모가 될 수 있습니다.

여기에서부터 투자자가 반드시 익혀야 할 개념이 있습니다.

Endpoint, 평가지표입니다.

임상시험은 ‘좋아 보이는 결과’를 찾는 과정이 아니다

가상의 항암제 임상 2상을 생각해 보겠습니다.

회사에서 시험을 시작하면서 가장 중요한 질문을 정합니다.

예를 들어 일정 기간 동안 암이 진행되지 않는 시간을 평가할 수도 있고, 종양이 일정 기준 이상 줄어든 환자의 비율을 볼 수도 있습니다.

이처럼 시험에서 치료효과를 판단하기 위해 미리 정하는 결과변수를 Endpoint라고 합니다.

그중에서도 특히 중요한 것이

Primary Endpoint, 1차 평가지표입니다.

임상시험 결과가 발표됐을 때 회사가 보여주는 수십 개의 숫자보다 먼저 찾아야 하는 것이 바로 이것입니다.

“이 시험은 애초에 무엇을 증명하기 위해 만들어졌는가?”

이 질문에 답하지 않고 임상결과를 읽으면 회사가 강조하는 가장 좋아 보이는 숫자에 시선이 끌릴 수 있습니다.

Primary Endpoint와 Secondary Endpoint

임상시험에는 하나 이상의 평가변수가 있을 수 있습니다.

Primary Endpoint

시험의 핵심 가설을 평가하기 위해 사전에 정한 주요 평가지표입니다.

Secondary Endpoint

1차 평가지표 이외에 치료효과나 안전성 등의 추가적인 정보를 얻기 위해 설정한 평가변수입니다.

가상의 시험에서 1차 평가지표를 충족하지 못했는데 특정 2차 평가지표나 일부 환자군에서 좋은 결과가 나올 수도 있습니다.

그 데이터가 아무 의미가 없다는 뜻은 아닙니다.

후속 연구의 중요한 단서가 될 수 있습니다.

하지만

1차 평가지표 미충족

과

특정 2차 또는 탐색적 분석에서 긍정적 신호

를 같은 의미로 받아들이면 안 됩니다.

이 구분은 임상 공시를 읽을 때 매우 중요합니다.

임상 2상은 바이오기업의 중요한 분기점이 될 수 있다

1상에서는 사람에게서 안전성·용량·PK와 초기 신호를 확인했다면 2상에서는 실제 환자에게서 치료효과에 관한 근거가 본격적으로 쌓이기 시작합니다.

여기에서 기대했던 효과가 나타나지 않으면 개발전략을 다시 검토해야 할 수 있습니다.

반대로 효과가 확인되면 더 큰 규모의 후기 임상을 설계할 근거가 생깁니다.

하지만 2상 결과가 좋다고 3상 성공이 보장되는 것은 아닙니다.

환자 수가 늘어나면서 초기 결과가 약해질 수도 있습니다.

더 다양한 환자가 포함될 수도 있습니다.

대조군이 예상보다 좋은 결과를 보일 수도 있습니다.

드물었던 안전성 문제가 발견될 수도 있습니다.

그래서 2상에서 투자자가 해야 할 질문은

“성공했는가?”

하나가 아닙니다.

“이 데이터가 더 큰 환자집단에서도 재현될 가능성을 뒷받침하는가?”

까지 가야 합니다.

임상 3상: 더 큰 환자집단에서 치료의 이익과 위험을 검증한다

임상 3상은 일반적으로 더 많은 환자를 대상으로 진행됩니다.

FDA는 3상에서 효과와 안전성에 관한 추가 정보를 확보해 약물의 전체적인 Benefit-Risk, 즉 이익과 위험의 관계를 평가하는 데 필요한 근거를 마련한다고 설명합니다. 규모는 치료영역과 설계에 따라 수백 명에서 수천 명에 이를 수 있습니다.

3상에서는 비교대상이 매우 중요해질 수 있습니다.

신약을 투여받은 환자의 결과가 좋아졌다는 사실만으로는 충분하지 않을 수 있기 때문입니다.

기존 표준치료,

활성 대조약,

위약

등 적절한 대조군과 비교할 수 있습니다.

어떤 대조군이 적절한지는 질환과 윤리적 고려, 기존 치료법 등에 따라 달라집니다.

대조군을 보지 않고 숫자만 보면 안 되는 이유

가상의 신약 임상결과가 나왔다고 가정해 보겠습니다.

신약군 PFS 중앙값 12개월.

12개월이라는 숫자만 보면 좋은지 나쁜지 판단하기 어렵습니다.

대조군이 5개월이었다면 상당한 차이가 있을 수 있습니다.

대조군이 11개월이었다면 해석이 달라집니다.

그래서 후기 임상에서는

신약군 숫자

보다

신약군과 대조군 사이의 차이

가 중요합니다.

그리고 그 차이가 우연으로 설명되기 어려운지 통계적으로 평가해야 합니다.

여기에서 p-value, 신뢰구간, Hazard Ratio 같은 개념이 등장합니다.

이 부분은 다음 심화 글에서 별도로 다루겠습니다.

항암제 임상에서 ORR이란 무엇인가

바이오주 투자자가 특히 자주 접하는 지표가 ORR(Objective Response Rate)입니다.

일정한 기준에 따라 종양이 완전히 사라지거나 일정 수준 이상 감소한 환자의 비율과 관련된 지표입니다. FDA의 환자용 임상시험 용어 설명에서도 ORR은 치료 후 암이 줄어들거나 사라진 환자의 비율로 설명됩니다.

예를 들어 평가 가능한 환자 20명 가운데 12명에게 객관적인 종양 반응이 확인됐다면 ORR은 60%가 됩니다.

여기서 중요한 것은 60%라는 숫자만 보는 것이 아닙니다.

몇 명 중 60%인가?

어떤 환자인가?

이전에 몇 차례 치료를 받았는가?

경쟁 치료제에서는 어느 정도인가?

반응이 얼마나 오래 지속됐는가?

같은 질문이 따라와야 합니다.

특히 초기 임상에서는 환자 수가 적기 때문에 한두 명의 결과가 전체 비율을 크게 바꿀 수 있습니다.

DoR은 반응이 얼마나 오래 가는지를 본다

ORR과 함께 자주 등장하는 것이 DoR(Duration of Response)입니다.

치료에 반응한 환자에게서 그 반응이 얼마나 지속되는지를 보는 지표입니다.

가상의 두 항암제가 있다고 생각해 보겠습니다.

A의 ORR은 70%.

B의 ORR은 55%.

숫자만 보면 A가 좋아 보입니다.

하지만 A에서 종양 감소가 짧게 유지되고 B에서는 훨씬 오래 유지된다면 단순한 ORR 비교만으로 치료 가치를 판단하기 어려워집니다.

FDA의 항암제 개발 관련 자료에서도 ORR, PFS, OS, DFS 등 다양한 평가변수가 질환과 개발 맥락에 따라 사용됩니다.

따라서 항암제 임상에서는 하나의 숫자보다 여러 지표가 어떤 이야기를 하고 있는지 보는 것이 중요합니다.

PFS와 OS는 무엇이 다를까

항암제 후기 임상에서 특히 많이 등장하는 두 지표입니다.

PFS

Progression-Free Survival, 무진행생존기간입니다.

일반적으로 환자가 살아 있으면서 암이 진행되지 않은 기간과 관련된 지표입니다.

OS

Overall Survival, 전체생존기간입니다.

환자가 얼마나 오래 생존했는지를 평가합니다.

FDA도 PFS와 OS를 서로 다른 임상 평가변수로 다루고 있습니다.

여기에서 중요한 것이 있습니다.

PFS가 4개월 개선됐다 = 환자의 수명이 4개월 늘었다

라고 해석하면 안 됩니다.

PFS와 OS는 서로 다른 것을 측정하기 때문입니다.

이 차이를 모르면 항암제 임상결과를 상당히 잘못 해석할 수 있습니다.

임상 단계가 높다고 무조건 좋은 투자 대상일까

여기서 바이오 투자자가 특히 조심해야 할 부분이 있습니다.

임상 3상 기업은 임상 1상 기업보다 개발단계가 앞서 있습니다.

하지만

개발단계가 앞서 있다 = 투자위험이 무조건 낮다

라고 단순화할 수는 없습니다.

예를 들어 임상 3상 기업이라도 회사 가치 대부분이 하나의 파이프라인에 집중되어 있을 수 있습니다.

3상 결과 발표를 앞두고 시장 기대가 이미 주가에 크게 반영돼 있을 수도 있습니다.

현금이 부족할 수도 있습니다.

반대로 임상 1상 기업이라도 여러 파이프라인과 충분한 현금을 가지고 있을 수 있습니다.

그래서 임상단계는 기업을 분석하는 중요한 정보지만 기업가치를 결정하는 유일한 정보는 아닙니다.

같은 임상 2상도 전혀 다른 시험일 수 있다

‘임상 2상’이라는 이름만 보고 두 기업을 직접 비교하는 것도 위험합니다.

A사의 2상은 환자 30명을 대상으로 한 단일군 시험일 수 있습니다.

B사의 2상은 수백 명을 대상으로 무작위배정과 대조군을 포함한 시험일 수도 있습니다.

같은 Phase 2라도

환자 수,

대조군,

무작위배정,

눈가림,

평가지표,

질환,

환자 특성,

추적기간

이 다를 수 있습니다.

FDA도 임상시험 설계에서 참가자 선정, 환자 수, 대조군 여부, 투여방법, 평가항목과 데이터 분석방법 등을 사전에 정하도록 설명합니다.

그래서 투자자는

“몇 상인가?”

다음에 반드시

“어떤 설계의 임상인가?”

를 물어야 합니다.

임상결과 발표를 볼 때 제가 먼저 확인할 순서

바이오기업이 임상결과를 발표했다고 가정해 보겠습니다.

기사 제목부터 읽으면

“임상 성공”

“획기적 효과 확인”

“통계적 유의성 확보”

같은 표현이 먼저 눈에 들어올 수 있습니다.

저라면 그보다 먼저 다음 순서로 확인하겠습니다.

1. 몇 상인가

현재 신약개발의 위치를 확인합니다.

2. 어떤 환자를 대상으로 했는가

질환과 이전 치료경험, 바이오마커 등을 봅니다.

3. 환자가 몇 명인가

특히 초기 임상에서는 반드시 분모를 확인합니다.

4. 시험설계는 어떤가

단일군인지 대조군이 있는지, 무작위배정인지 등을 봅니다.

5. Primary Endpoint는 무엇인가

이 시험이 원래 무엇을 증명하도록 설계됐는지 확인합니다.

6. 1차 평가지표를 충족했는가

보도자료 제목이 아니라 결과를 봅니다.

7. 효과의 크기는 어느 정도인가

통계적 유의성만 보는 것이 아니라 실제 차이를 확인합니다.

8. 안전성은 어떠한가

효능과 안전성을 함께 봅니다.

9. 결과가 전체 환자군에서 나온 것인가

특정 하위그룹만의 결과인지 구분합니다.

10. 다음 단계는 무엇인가

후속 임상과 규제기관 협의 등의 계획을 확인합니다.

여기까지 보면 단순히 ‘성공’이라는 단어 하나를 보는 것보다 훨씬 많은 정보를 얻을 수 있습니다.

임상결과를 읽을 때 가장 먼저 버려야 할 습관

바이오주를 처음 공부할 때 저 역시 가장 이해하기 어려웠던 부분이 있습니다.

같은 임상 성공 뉴스인데 어떤 종목은 급등하고 어떤 종목은 오히려 하락하는 것입니다.

이 현상을 이해하려면 임상시험을

성공 / 실패

두 단어로만 나누는 습관에서 벗어나야 합니다.

임상시험은 수많은 질문으로 구성됩니다.

효과가 있는가?

얼마나 큰가?

어떤 환자에게 효과가 있는가?

얼마나 오래 지속되는가?

부작용은 어느 정도인가?

경쟁약보다 나은가?

더 큰 시험에서도 재현될 가능성이 있는가?

그리고 투자자에게는 질문이 하나 더 추가됩니다.

시장은 어느 정도의 결과를 이미 기대하고 있었는가?

좋은 임상결과가 나와도 시장 기대보다 낮으면 주가가 하락할 수 있고, 완벽하지 않은 결과라도 시장의 우려보다 좋다면 다르게 반응할 수 있습니다.

임상 데이터와 주가가 항상 같은 방향으로 움직이지 않는 이유입니다.

임상 1상·2상·3상을 한 문장씩 정리한다면

처음 공부할 때는 다음처럼 이해해도 좋습니다.

임상 1상

사람에게 처음 본격적으로 투여하면서 안전성·용량·PK 등을 확인하고 다음 단계에서 어떻게 사용할지 근거를 만든다.

임상 2상

목표 질환을 가진 환자에게 실제 치료효과에 관한 예비 근거가 나타나는지 확인하고 후기 임상 설계의 근거를 만든다.

임상 3상

더 큰 환자집단에서 효과와 안전성을 평가해 치료의 전체적인 이익과 위험을 판단할 근거를 축적한다.

FDA 역시 임상 단계가 일반적으로 이런 방향으로 진행되지만 실제 개발에서는 단계가 겹칠 수도 있다고 설명합니다.

따라서 임상단계를 학교 학년처럼 완전히 고정된 구조로 생각해서는 안 됩니다.

이제부터는 ‘몇 상인가’보다 ‘무엇을 증명했는가’를 보자

바이오기업을 분석하다 보면 자연스럽게 이런 표현을 사용하게 됩니다.

“여기는 아직 1상이야.”

“여기는 벌써 3상이야.”

개발단계를 빠르게 파악하는 데는 유용합니다.

하지만 투자자의 분석은 그다음부터 시작됩니다.

1상이라면

사람에게서 안전성과 약물노출을 어떻게 확인했는가?

2상이라면

어떤 환자에게 어느 정도의 치료효과가 나타났는가?

3상이라면

적절한 비교조건에서 효과와 안전성을 얼마나 설득력 있게 입증했는가?

를 봐야 합니다.

결국 중요한 것은 Phase라는 숫자가 아니라 그 시험을 통해 무엇이 새롭게 증명됐는가입니다.

그리고 여기서부터 임상시험 공부가 본격적으로 시작됩니다.

다음 단계에서는 기사에서 흔히 보는

p-value, Hazard Ratio, 신뢰구간, ORR, PFS, OS

같은 숫자를 실제로 어떻게 읽어야 하는지 이해해야 합니다.

이 숫자를 읽을 수 있게 되면 바이오기업의 임상 보도자료를 보는 방식이 완전히 달라집니다.

회사에서 강조하는 문장을 그대로 받아들이는 것이 아니라 원래 무엇을 검증하려 했고 실제 데이터가 그것을 얼마나 뒷받침하는지 스스로 확인할 수 있기 때문입니다.

※ 이 글은 신약개발과 임상시험을 이해하기 위한 일반적인 정보 제공을 목적으로 작성되었습니다. 임상시험의 설계와 해석은 질환, 치료제 종류, 환자군 및 규제전략 등에 따라 달라질 수 있으며 특정 기업이나 금융상품의 매수·매도를 권유하는 내용이 아닙니다.

참고자료

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Step 3: Clinical Research

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Drug Development and Review Definitions

U.S. Food and Drug Administration(FDA), The FDA’s Drug Review Process: Ensuring Drugs Are Safe and Effective

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Clinical Trial Endpoints for the Approval of Cancer Drugs and Biologics

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Table of Surrogate Endpoints That Were the Basis of Drug Approval or Licensure