신약개발에서 타깃 단백질이란 무엇인가

신약개발에서 가장 비싼 실수는 무엇일까요?

임상시험이 실패하는 것이라고 생각하기 쉽습니다.

물론 후기 임상 실패는 기업에 막대한 손실을 가져올 수 있습니다. 하지만 더 근본적인 문제는 훨씬 앞에서 시작됐을 수도 있습니다.

애초에 잘못된 타깃을 선택한 것입니다.

후보물질이 목표한 단백질에 정확하게 결합하고, 체내에서 충분한 농도를 유지하며, 실제로 그 단백질의 기능까지 조절했다고 가정해 보겠습니다.

그런데 환자의 질병은 좋아지지 않았습니다.

이런 상황이라면 약물이 실패했다기보다 “그 단백질을 조절하면 질병을 치료할 수 있다”는 최초의 가설이 틀렸을 가능성도 생각해야 합니다.

그래서 신약개발에서 좋은 후보물질을 만드는 것보다 먼저 해결해야 할 질문이 있습니다.

어떤 생물학적 표적을 건드려야 실제 환자의 질병이 좋아지는가?

바로 여기에서 Drug Target, 약물 타깃이라는 개념이 시작됩니다.

타깃 단백질이란 무엇인가

우리 몸에서는 수많은 단백질이 서로 상호작용하며 생명현상을 유지합니다.

효소는 화학반응을 촉진하고, 수용체는 외부의 신호를 받아들이며, 이온채널은 세포막을 통과하는 이온의 흐름을 조절합니다. 어떤 단백질은 유전자 발현에 관여하고 다른 단백질은 세포 성장이나 면역반응을 조절합니다.

질병이 발생하면 이러한 생물학적 시스템 가운데 일부가 정상 상태와 달라질 수 있습니다.

암에서는 특정 성장신호가 과도하게 활성화될 수 있고, 염증성 질환에서는 특정 면역경로가 비정상적으로 활성화될 수 있습니다.

연구자는 질병의 발생이나 진행에 중요한 역할을 하는 생물학적 요소를 찾아내고, 그것을 약물로 조절했을 때 치료효과를 얻을 수 있는지를 연구합니다.

이때 약물이 작용하도록 선택한 분자적 대상을 Drug Target이라고 합니다.

많은 경우 단백질이 타깃이 되기 때문에 흔히 타깃 단백질이라고 표현합니다.

하지만 여기서 중요한 점이 있습니다.

질병과 관련되어 있다는 사실만으로 좋은 약물 타깃이 되는 것은 아닙니다.

이 차이를 이해하는 것이 타깃 발굴의 핵심입니다.

질병에서 증가한 단백질이라고 반드시 원인은 아니다

어떤 암 환자의 조직을 분석했더니 A라는 단백질이 정상조직보다 매우 많이 발견됐다고 가정해 보겠습니다.

그러면 자연스럽게 이런 생각을 할 수 있습니다.

“A 단백질 때문에 암이 생긴 것이 아닐까?”

가능성은 있습니다.

하지만 아직 증명된 것은 아닙니다.

A 단백질의 증가는 암의 원인이 아니라 암이 발생하면서 나타난 결과일 수도 있기 때문입니다.

쉽게 예를 들어 보겠습니다.

화재현장에는 소방차가 많이 있습니다.

그렇다고 소방차가 많기 때문에 화재가 발생했다고 말할 수는 없습니다.

질병 연구에서도 비슷한 문제가 발생합니다.

특정 단백질이 환자에게 많이 나타난다는 상관관계(Correlation)와 그 단백질이 질병을 일으키거나 진행시키는 인과관계(Causality)는 구분해야 합니다.

그래서 타깃 발굴 다음에는 매우 중요한 과정이 필요합니다.

Target Validation, 타깃 검증입니다.

Target Identification과 Target Validation은 다르다

두 용어를 구분해 두면 신약개발 관련 자료를 읽기가 훨씬 쉬워집니다.

Target Identification

질병과 관련되어 있을 가능성이 있는 생물학적 표적을 찾아내는 과정입니다.

환자 조직,

유전자 분석,

단백질 발현,

질병 관련 신호경로,

기존 연구,

대규모 오믹스 데이터

등 다양한 정보가 활용될 수 있습니다.

Target Validation

발견한 타깃을 실제로 조절했을 때 질병에 의미 있는 영향을 줄 수 있는지를 검증하는 과정입니다.

즉,

“이 단백질이 질병과 관련되어 있다.”

에서 끝나는 것이 아니라

“이 단백질의 기능을 우리가 원하는 방향으로 바꾸면 실제 치료효과를 기대할 수 있는가?”

를 확인하는 것입니다.

신약개발에서는 이 두 번째 질문이 훨씬 어렵습니다.

타깃을 검증할 때 무엇을 확인할까

하나의 실험 결과만으로 타깃이 완전히 검증됐다고 보기는 어렵습니다.

연구자들은 서로 다른 종류의 증거를 축적합니다.

예를 들어 세포에서 해당 유전자의 기능을 낮췄을 때 질병과 관련된 현상이 줄어드는지 볼 수 있습니다.

반대로 특정 단백질을 과도하게 활성화했을 때 질병과 비슷한 현상이 나타나는지도 연구할 수 있습니다.

동물모델에서 해당 표적을 조절했을 때 질병 표현형이 개선되는지도 확인할 수 있습니다.

환자의 조직이나 임상 데이터에서 해당 타깃과 질병 사이의 관계를 분석할 수도 있습니다.

그리고 현대 신약개발에서 점점 중요해지고 있는 증거가 있습니다.

인간 유전학(Human Genetics)입니다.

인간 유전학이 타깃 발굴에서 중요한 이유

사람에게 자연적으로 존재하는 유전적 변이는 때때로 특정 단백질의 기능을 높이거나 낮춥니다.

그리고 그 변이를 가진 사람에게 특정 질병이 더 많이 또는 적게 발생한다면 중요한 단서를 얻을 수 있습니다.

예를 들어 어떤 유전적 변이 때문에 특정 단백질의 기능이 낮아진 사람들이 특정 질환에 걸릴 위험도 낮으면서 심각한 문제가 나타나지 않는다는 데이터가 충분히 축적됐다고 생각해 보겠습니다.

그러면 연구자는 이런 가설을 세울 수 있습니다.

“약물로 이 단백질의 기능을 낮춰도 비슷한 치료효과를 만들 수 있지 않을까?”

물론 인간 유전학이 약물의 효과를 그대로 예측해 주는 것은 아닙니다.

평생에 걸친 유전적 변화와 성인이 된 뒤 약물로 단백질을 조절하는 것은 동일하지 않기 때문입니다.

그럼에도 인간 유전학은 사람의 질병에서 특정 유전자와 단백질의 역할을 평가할 수 있다는 점에서 강력한 근거가 될 수 있습니다.

실제로 2024년 Nature에 발표된 대규모 분석에서는 인간 유전학적 근거가 있는 약물 기전이 그렇지 않은 기전보다 임상개발에서 승인까지 도달할 가능성이 더 높은 것으로 분석됐습니다.

이것이 최근 제약회사들이 GWAS, 대규모 바이오뱅크, 유전체 분석 등을 신약 타깃 발굴에 적극 활용하는 이유 중 하나입니다.

실제 사례: PCSK9은 어떻게 중요한 타깃이 되었나

인간 유전학이 신약 타깃 발굴에 기여한 대표적인 사례 가운데 하나가 PCSK9입니다.

PCSK9 유전자의 특정 변이는 혈중 LDL 콜레스테롤 수준과 관련되어 있다는 사실이 밝혀졌습니다.

특히 PCSK9 기능이 감소하는 변이를 가진 사람들에게서 낮은 LDL 콜레스테롤과 심혈관질환 위험 감소가 관찰되면서, PCSK9을 억제하는 것이 치료전략이 될 수 있다는 강력한 인간 유전학적 근거가 축적됐습니다.

이후 PCSK9을 억제하는 치료제가 개발됐습니다.

여기서 중요한 것은 특정 약의 이름을 외우는 것이 아닙니다.

인간에게서 발견된 유전적 현상 → 질병 기전 이해 → 타깃 검증 → 약물 개발

로 연결될 수 있다는 점입니다.

타깃을 고르는 과정이 단순히 실험실에서 단백질 하나를 발견하는 것으로 끝나지 않는 이유를 보여주는 사례입니다.

타깃을 찾았다고 끝이 아니다: Druggability

질병에서 매우 중요한 단백질을 찾아냈다고 가정해 보겠습니다.

그렇다면 바로 신약개발을 시작할 수 있을까요?

또 하나의 문제가 남아 있습니다.

그 단백질을 실제 약물로 조절할 수 있는가?

이를 설명할 때 자주 등장하는 개념이 Druggability입니다.

전통적인 저분자화합물은 단백질의 특정 공간에 결합해 기능을 조절하는 경우가 많습니다.

그런데 모든 단백질이 저분자화합물이 안정적으로 결합하기 좋은 구조를 가지고 있는 것은 아닙니다.

세포 안 어디에 존재하는지,

구조적으로 결합 가능한 부위가 있는지,

단백질의 기능을 어느 방향으로 조절해야 하는지,

정상조직에서도 중요한 역할을 하는지

등 여러 문제가 있습니다.

그래서 과학적으로 매력적인 타깃이더라도 실제 약물을 만들기는 매우 어려울 수 있습니다.

‘Undruggable Target’이라는 말도 변하고 있다

과거에는 약물로 공략하기 매우 어렵다고 여겨졌던 단백질들이 있었습니다.

그래서 Undruggable Target이라는 표현이 사용됐습니다.

하지만 신약개발 기술이 발전하면서 이 경계는 계속 변하고 있습니다.

항체,

핵산치료제,

단백질 분해 기술,

새로운 저분자 설계 방식

등 다양한 치료 모달리티가 발전하면서 과거에는 접근하기 어려웠던 표적을 다른 방식으로 공략할 가능성이 생겼습니다.

대표적으로 PROTAC(Proteolysis Targeting Chimera) 같은 표적단백질분해 기술은 단백질의 기능을 단순히 억제하는 것과 다른 접근법을 사용합니다.

세포의 단백질 분해 시스템을 이용해 목표 단백질의 제거를 유도하는 방식입니다.

다만 새로운 기술이 등장했다고 해서 기존의 모든 ‘undruggable’ 단백질을 쉽게 치료 표적으로 만들 수 있다는 뜻은 아닙니다.

타깃별로 생물학적 타당성, 전달, 선택성, 안전성 등의 문제가 여전히 남아 있습니다.

타깃은 반드시 억제해야 하는 것도 아니다

타깃 치료라고 하면 흔히 특정 단백질을 막는 것부터 생각합니다.

하지만 치료전략은 억제만 있는 것이 아닙니다.

질병에서 지나치게 활성화된 단백질이라면 억제하는 전략을 사용할 수 있습니다.

반대로 필요한 기능이 부족하다면 그 기능을 증가시키거나 보완해야 할 수도 있습니다.

수용체를 활성화하는 Agonist가 필요할 수도 있고, 기능을 억제하는 Antagonist가 필요할 수도 있습니다.

결국 중요한 것은

타깃이 무엇인가?

뿐만 아니라

그 타깃을 어느 방향으로 얼마나 조절해야 하는가?

입니다.

같은 단백질을 대상으로 하더라도 치료전략이 달라질 수 있는 이유입니다.

같은 타깃인데 약마다 효과가 다른 이유

같은 단백질을 겨냥하는 두 약물이 있다고 해서 임상결과까지 같아지는 것은 아닙니다.

결합 위치가 다를 수 있습니다.

결합 강도가 다를 수 있습니다.

선택성이 다를 수 있습니다.

체내 노출이 다를 수 있습니다.

필요한 조직으로 이동하는 능력이 다를 수도 있습니다.

부작용도 다를 수 있습니다.

따라서

“A사가 성공한 타깃이므로 B사의 후보물질도 성공할 것이다.”

라는 식의 판단은 위험합니다.

타깃이 검증됐다는 사실은 중요한 위험 하나가 줄었다는 의미가 될 수 있지만 개별 후보물질의 품질까지 보장하지는 않습니다.

이 구분은 바이오기업을 분석할 때 매우 중요합니다.

반대로 같은 타깃의 경쟁약이 성공했다면 의미가 없을까

그렇지도 않습니다.

경쟁약의 임상 성공은 해당 타깃의 생물학적 타당성을 뒷받침하는 중요한 근거가 될 수 있습니다.

문제는 그다음입니다.

후발 후보물질이 기존 약보다

효능,

안전성,

투여 편의성,

내성 극복,

적용 가능한 환자 범위

등에서 어떤 차별점을 제공하는지 확인해야 합니다.

따라서 검증된 타깃을 겨냥하는 후발주자의 경우 질문은

“이 타깃이 맞는가?”

에서

“같은 타깃에서 이 후보물질이 왜 필요한가?”

로 이동합니다.

암에서는 바이오마커와 타깃이 특히 중요하다

암은 같은 장기의 암이라고 해도 분자적 특성이 서로 다를 수 있습니다.

예를 들어 같은 폐암 환자라도 특정 유전자 변이나 단백질 이상에 따라 치료반응이 달라질 수 있습니다.

그래서 현대 항암제 개발에서는

어떤 환자가 이 타깃에 의존하는 암을 가지고 있는가

를 찾아내는 일이 중요합니다.

여기에서 Biomarker, 바이오마커가 등장합니다.

바이오마커를 이용해 치료효과가 나타날 가능성이 높은 환자를 선별할 수 있다면 임상개발 전략 자체가 달라질 수 있습니다.

즉 좋은 타깃을 찾는 것과 그 타깃이 실제로 중요한 환자를 찾는 것이 연결되는 것입니다.

타깃 단백질과 MOA는 무엇이 다른가

두 개념은 자주 함께 등장하지만 같은 뜻이 아닙니다.

Target은 약물이 작용하도록 의도한 생물학적 대상입니다.

반면 MOA(Mechanism of Action)는 약물이 그 표적에 작용한 뒤 어떤 생물학적 과정을 거쳐 치료효과를 만들어내는지를 설명하는 개념입니다.

간단하게 표현하면,

Target = 어디를 공격하는가

MOA = 그것을 공격했을 때 어떤 과정으로 치료효과가 나타나는가

라고 이해할 수 있습니다.

예를 들어 특정 효소가 Target이라면 약물이 그 효소를 억제하고, 그 결과 특정 신호전달경로가 감소하면서 세포증식이 억제되는 전체 과정이 MOA의 일부가 될 수 있습니다.

따라서 Target과 MOA를 구분해 두면 기업의 파이프라인 설명을 읽기가 훨씬 쉬워집니다.

타깃 검증과 후보물질 검증도 구분해야 한다

이것 역시 투자자가 알아두면 유용합니다.

Target Validation은

이 표적을 조절하면 질병을 치료할 수 있는가?

라는 질문입니다.

반면 후보물질 개발에서는

우리가 만든 이 물질이 실제로 그 표적을 원하는 방식으로 조절하면서 약으로 개발할 만한 특성을 가지고 있는가?

를 묻게 됩니다.

앞 글에서 다룬 Hit → Lead → Lead Optimization → Development Candidate 과정이 바로 두 번째 문제와 연결됩니다.

따라서 신약발굴의 논리는 자연스럽게 이어집니다.

질병 이해

↓

Target Identification

↓

Target Validation

↓

Hit Discovery

↓

Lead Optimization

↓

Development Candidate

↓

비임상 개발

이렇게 보면 이번 글과 앞서 작성한 후보물질 선별 글의 역할도 겹치지 않습니다.

바이오기업이 ‘신규 타깃 발굴’을 발표하면 무엇을 볼까

회사가

“새로운 항암 타깃을 발굴했다.”

라고 발표했다고 가정해 보겠습니다.

투자자라면 ‘신규’라는 단어보다 다음 질문이 중요합니다.

사람의 질병에서 근거가 있는가

환자 조직이나 인간 유전학 등의 자료가 있는지 확인합니다.

단순한 상관관계인가, 인과관계를 뒷받침하는 근거가 있는가

질병에서 증가했다는 사실만으로 충분한지 살펴봅니다.

타깃을 조절했을 때 질병 모델이 개선되는가

세포와 적절한 동물모델 등에서 기능적 검증이 이루어졌는지 확인합니다.

어떤 환자가 이 타깃에 가장 의존하는가

환자선별에 사용할 바이오마커가 있는지도 중요합니다.

Druggable한가

실제로 약물로 조절할 수 있는 표적인지 봅니다.

경쟁사는 어디까지 왔는가

완전히 새로운 타깃인지 이미 여러 회사가 임상을 진행 중인지 확인합니다.

타깃을 어떻게 조절할 것인가

억제할 것인지 활성화할 것인지, 분해할 것인지 등을 봅니다.

실제 후보물질이 존재하는가

타깃만 발견한 단계와 개발후보물질까지 확보한 단계는 큰 차이가 있습니다.

이 질문을 하면 ‘신규 타깃 발굴’이라는 한 문장을 실제 신약개발 단계로 분해해서 볼 수 있습니다.

First-in-Class와 Best-in-Class도 타깃 관점에서 다르다

바이오기업 자료에서 자주 등장하는 표현이 있습니다.

First-in-Class

와

Best-in-Class

입니다.

First-in-Class는 일반적으로 새로운 작용기전이나 타깃 등을 기반으로 기존에 없던 치료 접근을 최초로 개발하려는 의미로 사용될 수 있습니다.

성공하면 혁신성이 크지만 그만큼 타깃 자체가 사람에게서 충분히 검증되지 않았을 가능성도 있습니다.

반대로 이미 검증된 타깃을 겨냥하면서 기존 약보다 더 좋은 특성을 목표로 하는 후보는 Best-in-Class 전략을 추구할 수 있습니다.

이 경우 타깃 위험은 상대적으로 줄어들 수 있지만 경쟁약과의 차별성을 입증해야 합니다.

따라서

새로운 타깃 = 무조건 더 가치 있다

또는

이미 알려진 타깃 = 혁신성이 없다

처럼 단순하게 판단할 수 없습니다.

두 전략이 부담하는 위험의 종류가 다릅니다.

타깃이 검증됐다는 말도 단계가 있다

‘Validated Target’이라는 표현 역시 흑백으로 생각하지 않는 편이 좋습니다.

세포실험에서만 검증된 표적과,

여러 동물모델에서 반복적으로 확인된 표적,

인간 유전학적 근거가 있는 표적,

같은 타깃을 겨냥한 약물이 사람에게서 임상효과를 보인 표적,

이미 승인된 치료제가 존재하는 표적은

근거의 수준이 같지 않습니다.

따라서 기업이

“검증된 타깃”

이라고 표현한다면

누가, 어디에서, 어떤 데이터로 검증했는가?

를 확인하는 습관이 필요합니다.

타깃 단백질을 알면 바이오기업의 위험이 다르게 보인다

바이오기업의 파이프라인을 처음 보면 임상단계부터 눈에 들어옵니다.

1상인가?

2상인가?

3상인가?

물론 중요합니다.

하지만 한 단계 앞의 질문도 필요합니다.

왜 이 타깃을 선택했는가?

사람의 질병에서 충분한 근거가 있는가?

이 타깃을 조절하면 실제 치료효과가 나타난다는 근거가 있는가?

경쟁사의 임상결과는 어떠한가?

특정 환자를 선별할 바이오마커가 있는가?

타깃 자체는 검증됐지만 회사의 후보물질에 문제가 있는 것은 아닌가?

이런 질문을 하다 보면 임상시험 결과를 볼 때도 단순히 성공과 실패만 보는 것이 아니라 어디에서 위험이 발생했는지를 구분하기 쉬워집니다.

타깃 선택은 신약개발의 첫 번째 투자 판단과 비슷하다

신약개발에서는 수많은 질병 관련 단백질 가운데 실제로 약을 만들 가치가 있는 표적을 선택해야 합니다.

그리고 그 선택 이후에 막대한 시간과 자본이 투입됩니다.

잘못된 타깃에 아무리 좋은 후보물질을 만들어도 결국 환자에게 치료효과가 없다면 개발은 실패할 수 있습니다.

반대로 인간 질병에서 충분한 근거가 있고 약물로 조절 가능하며 적절한 환자를 선별할 수 있는 타깃이라면 신약개발의 중요한 위험 하나를 줄일 수 있습니다.

하지만 여기에서도 확실한 것은 없습니다.

좋은 타깃을 선택했다고 후보물질의 성공이 보장되는 것은 아닙니다.

PK가 나쁠 수 있습니다.

독성이 나타날 수 있습니다.

임상시험 설계가 실패할 수도 있습니다.

경쟁약이 더 좋은 결과를 낼 수도 있습니다.

그래서 타깃 분석의 목적은 성공을 확신하기 위한 것이 아닙니다.

신약개발에서 어떤 위험이 이미 줄어들었고 어떤 위험이 아직 남아 있는지를 구분하기 위한 것입니다.

바이오기업의 Target이라는 단어를 볼 때 단순히 단백질 이름 하나를 외우는 데서 끝내지 않고,

왜 이 단백질인가?
사람에게서 근거가 있는가?
조절하면 질병이 실제로 개선되는가?
약물로 조절할 수 있는가?
어떤 환자가 가장 큰 효과를 볼 가능성이 있는가?

라는 질문까지 이어간다면 신약 파이프라인을 보는 관점은 상당히 달라집니다.

그리고 바로 그 질문에서 신약개발의 가장 중요한 출발점인 타깃 검증이 시작됩니다.

※ 이 글은 신약개발 및 바이오기업 분석에 필요한 기초 개념을 설명하기 위한 일반적인 정보입니다. 특정 후보물질의 임상 성공 가능성이나 특정 기업·금융상품의 투자수익을 예측하거나 매수·매도를 권유하는 내용이 아닙니다.

참고자료

Minikel E.V. et al., Refining the impact of genetic evidence on clinical success, Nature, 2024.

Trajanoska K. et al., From target discovery to clinical drug development with human genetics, Nature, 2023.

Plenge R.M., Scolnick E.M., Altshuler D., Validating therapeutic targets through human genetics, Nature Reviews Drug Discovery.

Ochoa D. et al., The druggable genome and support for target identification and validation in drug development, Science Translational Medicine.