First-in-Human 임상시험이란? 신약을 사람에게 처음 투여하는 과정

앞 글에서는 신약 후보물질이 비임상 연구를 마친 뒤 사람을 대상으로 한 임상개발 단계로 넘어가기 위해 필요한 IND(Investigational New Drug Application)에 대해 살펴봤습니다.

IND가 효력을 갖고 필요한 준비가 완료되면 신약개발은 완전히 새로운 단계에 들어갑니다.

지금까지 연구자가 확보한 데이터의 상당 부분은 세포와 동물, 비임상 모델에서 얻은 것이었습니다.

아무리 비임상 결과가 좋아도 아직 답하지 못한 질문이 있습니다.

이 약을 실제 사람에게 투여하면 어떻게 될까?

약물이 사람의 몸에서 얼마나 흡수되는지, 혈중농도는 어떻게 변하는지, 어느 정도의 용량까지 견딜 수 있는지, 예상했던 표적에 실제로 작용하는지 등을 처음 확인해야 합니다.

이 중요한 전환점이 First-in-Human, FIH 임상시험입니다.

First-in-Human이란 무엇인가

First-in-Human은 말 그대로 개발 중인 시험약을 사람에게 처음 투여하는 임상연구를 의미합니다.

일반적으로 초기 Phase 1과 연결되는 경우가 많습니다.

FDA는 Phase 1을 시험약이 사람에게 처음 도입되는 단계로 설명하며, 이 단계에서 약물의 대사와 약리작용, 용량 증가에 따른 부작용, PK와 약리효과 등에 관한 정보를 확보한다고 설명합니다.

여기서 중요한 것은 FIH의 목적을 단순히

“이 약이 효과가 있는지 확인한다.”

라고 이해하면 안 된다는 것입니다.

사람에게 처음 투여하는 단계에서는 우선 안전하게 임상개발을 진행할 수 있는 정보를 확보하는 것이 매우 중요합니다.

그리고 동시에 약물이 사람의 몸에서 어떻게 움직이고 어떤 생물학적 영향을 나타내는지를 관찰하기 시작합니다.

동물에서 안전했는데 왜 사람에게 아주 적은 용량부터 투여할까

비임상시험에서 동물에게 여러 용량의 후보물질을 투여하고 독성을 관찰했다고 해도 사람에게 똑같은 용량을 바로 사용할 수는 없습니다.

동물과 사람은 체중만 다른 것이 아닙니다.

흡수,

분포,

대사,

배설,

표적에 대한 민감도

등이 다를 수 있습니다.

그래서 FIH에서는 Starting Dose, 최초 투여용량을 신중하게 결정해야 합니다.

FDA의 성인 건강한 지원자를 대상으로 한 초기 임상시험의 시작용량 지침에서는 비임상 독성시험에서 확인된 NOAEL(No Observed Adverse Effect Level)을 중요한 출발점으로 사용하고, 이를 사람에 해당하는 용량으로 환산한 뒤 안전계수를 적용해 MRSD(Maximum Recommended Starting Dose)를 산출하는 접근을 설명합니다.

다만 모든 신약에 똑같은 방식이 적용되는 것은 아닙니다.

약물의 특성과 작용기전에 따라 다른 접근이 필요할 수 있습니다.

NOAEL은 무엇인가

NOAEL은 FIH의 시작용량을 이해하기 위해 알아두면 좋은 개념입니다.

No Observed Adverse Effect Level

즉 비임상 독성시험에서 대조군과 비교해 유의미한 유해효과 증가가 관찰되지 않은 가장 높은 용량 수준을 의미합니다.

여기서 중요한 것은 NOAEL이

“아무 효과도 나타나지 않은 용량”

이라는 뜻이 아니라는 것입니다.

약리효과는 나타나더라도 그것이 유해한 변화가 아니라면 NOAEL의 개념과 모순되지 않을 수 있습니다.

FDA 역시 NOAEL과 NOEL(No Observed Effect Level)을 구분하고 있습니다.

이렇게 동물에서 얻은 정보를 이용해 사람에게 사용할 용량을 추정하고 안전계수 등을 고려하여 첫 투여용량을 결정할 수 있습니다.

MABEL이라는 방법도 있다

최근의 신약은 작용기전이 점점 복잡해지고 있습니다.

특히 강력한 생물학적 활성을 나타내는 일부 치료제에서는 단순히 동물의 독성자료만을 이용하는 접근이 충분하지 않을 수 있습니다.

이때 등장하는 개념 가운데 하나가 MABEL(Minimum Anticipated Biological Effect Level)입니다.

쉽게 말하면 사람에게서 생물학적 효과가 나타날 것으로 예상되는 최소 수준을 고려해 시작용량을 정하는 접근입니다.

FDA는 2026년 6월 FIH Phase 1에서 QSP(Quantitative Systems Pharmacology)를 활용해 MABEL 기반 시작용량을 선정하는 방법에 관한 새로운 초안 가이드라인도 발표했습니다. 아직 최종 지침이 아니라 의견수렴을 위한 초안이라는 점은 구분해야 합니다.

즉 FIH의 첫 용량은 단순히

“동물에서 괜찮았으니 사람에게 조금 줄여서 투여한다.”

는 방식으로 결정되는 것이 아닙니다.

후보물질의 특성, 비임상 독성, 약리학, 예상 노출량과 작용기전 등을 종합적으로 고려해야 합니다.

첫 번째 사람에게 약을 투여하면 무엇을 볼까

이제 첫 번째 참가자에게 후보물질을 투여했다고 생각해 보겠습니다.

연구진은 단순히 부작용이 나타나는지만 기다리지 않습니다.

여러 정보를 수집합니다.

그중 매우 중요한 것이 PK(Pharmacokinetics)입니다.

PK는 쉽게 말해

우리 몸이 약물을 어떻게 처리하는가

를 연구하는 분야입니다.

약물이 몸에 들어온 뒤 얼마나 빠르게 혈중농도가 올라가는지,

최고농도는 어느 정도인지,

시간이 지나면서 얼마나 빠르게 감소하는지,

반감기는 얼마나 되는지,

전체적인 약물 노출량은 어느 정도인지

등을 살펴봅니다.

여기서 자주 등장하는 지표가

Cmax

Tmax

AUC

Half-life

등입니다.

이 정보는 이후 적절한 용량과 투여간격을 설계하는 데 중요한 자료가 됩니다.

PD는 PK와 무엇이 다를까

PK와 함께 자주 등장하는 것이 PD(Pharmacodynamics)입니다.

아주 단순하게 구분하면

PK = 몸이 약물에 무엇을 하는가

PD = 약물이 몸에 무엇을 하는가

라고 이해할 수 있습니다.

예를 들어 특정 효소를 억제하는 신약이라면 약물을 투여한 뒤 실제 해당 효소의 활성이 감소하는지 확인할 수 있습니다.

특정 신호전달 경로를 차단하는 항암제라면 관련 바이오마커가 예상한 방향으로 변하는지 볼 수 있습니다.

이런 자료가 중요한 이유는 후보물질이 단순히 혈액 속에 존재하는 것과 원래 의도한 생물학적 작용을 실제로 나타내는 것은 다른 문제이기 때문입니다.

따라서 초기 임상에서는 안전성뿐 아니라 PK와 PD를 연결해 보는 것이 중요합니다.

SAD란 무엇인가

초기 임상에서 자주 등장하는 용어가 SAD(Single Ascending Dose)입니다.

말 그대로 단회 용량 상승시험입니다.

예를 들어 여러 코호트에 서로 다른 용량을 한 번씩 투여한다고 생각해볼 수 있습니다.

첫 번째 코호트에는 낮은 용량을 투여합니다.

안전성과 PK 등을 확인합니다.

미리 정해진 기준과 절차에 따라 다음 용량으로 넘어갈 수 있다고 판단되면 다음 코호트에서는 더 높은 용량을 투여합니다.

이 과정을 반복하면서 용량 증가에 따른

안전성,

내약성,

PK,

필요한 경우 PD

등을 관찰합니다.

중요한 것은 모든 약물이 똑같은 용량상승 구조를 사용하는 것은 아니라는 점입니다.

후보물질의 특성과 예상 위험에 따라 설계는 달라질 수 있습니다.

MAD란 무엇인가

SAD 다음에 자주 등장하는 것이 MAD(Multiple Ascending Dose)입니다.

이번에는 한 번만 투여하는 것이 아니라 반복해서 투여합니다.

실제 의약품은 한 번만 사용하는 경우도 있지만 일정 기간 매일 또는 일정 간격으로 반복 투여하는 경우가 많습니다.

반복투여하면 단회투여와 다른 질문이 생깁니다.

약물이 몸에 축적되는가?

반복투여 후 혈중농도는 어떻게 변하는가?

부작용 양상이 달라지는가?

일정 기간 투여했을 때 약물노출이 어떤 상태에 도달하는가?

등을 살펴볼 필요가 있습니다.

따라서 SAD와 MAD를 통해 단회와 반복투여 상황에서 후보물질의 특성을 단계적으로 이해할 수 있습니다.

Dose Escalation은 왜 하는가

FIH에서 자주 볼 수 있는 핵심 개념이 Dose Escalation, 용량상승입니다.

처음부터 높은 용량을 투여하는 대신 낮은 용량에서 시작해 데이터를 확인하면서 단계적으로 용량을 높이는 방식입니다.

목적은 단순히

“얼마까지 올릴 수 있나?”

만 보는 것이 아닙니다.

용량이 증가할수록

약물노출은 어떻게 변하는지,

부작용은 어떻게 달라지는지,

표적에 대한 작용은 어느 정도 나타나는지,

어느 수준부터 추가적인 생물학적 효과가 제한되는지

등을 함께 관찰할 수 있습니다.

특히 항암제 초기 임상에서는 Dose Escalation과 이후 Expansion Cohort가 하나의 임상 프로토콜 안에서 연결되는 경우도 있습니다.

FDA의 FIH 항암제 가이드라인에서도 초기 용량상승 단계에서 얻은 안전성·PK 정보 등을 토대로 확장 코호트에서 추가적인 안전성이나 초기 항종양 활성을 평가하는 설계를 다룹니다.

DLT란 무엇인가

항암제 초기 임상을 공부하다 보면 DLT(Dose-Limiting Toxicity)라는 용어가 자주 등장합니다.

우리말로는 보통 용량제한독성이라고 합니다.

쉽게 설명하면 용량을 더 높이는 데 제한을 줄 정도로 중요한 독성을 의미합니다.

어떤 이상반응을 DLT로 정의할지는 임상 프로토콜에서 구체적으로 정합니다.

따라서

“심한 부작용이면 전부 DLT”

라고 단순화하면 정확하지 않습니다.

독성의 종류,

중증도,

발생 시점,

지속기간,

시험약과의 관련성

등을 고려해 프로토콜에서 DLT 기준을 설정합니다.

그리고 정해진 DLT 평가기간 동안 참가자를 관찰합니다.

MTD는 무엇인가

DLT와 함께 등장하는 것이 MTD(Maximum Tolerated Dose)입니다.

일반적으로 최대내약용량이라고 합니다.

전통적인 항암제 용량상승 연구에서는 DLT 발생을 관찰하면서 MTD를 추정하고 이후 개발용량을 정하는 방식이 많이 사용됐습니다.

하지만 여기서 중요한 변화가 있습니다.

현대 항암제 개발에서 무조건 MTD를 찾아 그것을 최종 용량으로 선택하는 것이 목표는 아닙니다.

표적치료제와 면역항암제처럼 용량을 계속 높인다고 효과가 계속 증가하지 않을 수 있기 때문입니다.

높은 용량에서 독성만 증가하고 충분한 약리효과는 더 낮은 용량에서 이미 나타날 수도 있습니다.

FDA도 현재 항암제 용량 최적화에서 단순히 MTD에 의존하기보다 안전성, 내약성, PK, PD, 효능 등의 데이터를 종합해 용량을 최적화하는 접근을 강조하고 있습니다.

RP2D란 무엇인가

그래서 초기 항암제 임상에서 자주 등장하는 것이 RP2D(Recommended Phase 2 Dose)입니다.

말 그대로 이후 Phase 2 개발에 사용할 것으로 권고되는 용량입니다.

예전에는

MTD ≈ RP2D

처럼 이해하기 쉬웠지만 항상 그런 것은 아닙니다.

RP2D를 결정할 때는 후보물질에 따라

안전성,

내약성,

PK,

PD,

초기 효능 신호,

용량-반응 관계

등 여러 정보를 고려할 수 있습니다.

따라서 임상 1상의 목적을

“독성이 나타날 때까지 용량을 올려 최대 용량을 찾는 것”

이라고 설명하면 현대 신약개발을 지나치게 단순화하게 됩니다.

더 정확한 질문은

“이 후보물질의 이후 임상개발에 적합한 용량과 투여방법을 어떻게 정할 것인가?”

에 가깝습니다.

건강한 사람에게 신약을 처음 투여하는 이유

많은 초기 임상시험에서는 건강한 지원자가 참여합니다.

질환 자체가 검사결과에 미치는 영향을 줄이고 약물의 PK와 안전성을 보다 명확하게 관찰할 수 있다는 장점이 있기 때문입니다.

FDA도 일반적인 Phase 1 시험이 대개 건강한 지원자를 대상으로 하지만 환자에게서 실시될 수도 있다고 설명합니다.

그런데 여기서 흔한 오해가 하나 있습니다.

“임상 1상은 건강한 사람에게 한다.”

항상 그런 것은 아닙니다.

항암제 1상은 왜 암 환자를 대상으로 하는 경우가 많을까

세포독성 항암제나 일부 항암 신약은 건강한 사람에게 투여하는 것이 적절하지 않을 수 있습니다.

독성이 상당할 가능성이 있고 건강한 사람은 치료를 통해 얻을 잠재적인 이익이 없기 때문입니다.

그래서 항암제 FIH 시험은 암 환자를 대상으로 진행되는 경우가 많습니다.

이 경우 초기 임상에서도 안전성과 용량뿐 아니라 초기 항종양 활성 신호를 관찰할 수 있습니다.

FDA의 항암제 FIH 확장 코호트 지침에서도 안전성·PK뿐 아니라 특정 환자군에서 초기 항종양 활성을 평가하는 설계를 다루고 있습니다.

따라서 Phase 1이라는 같은 이름 아래에서도 질환과 치료제 종류에 따라 시험의 목적과 참가자가 달라질 수 있습니다.

Expansion Cohort는 무엇인가

항암제 초기 임상시험을 보다 보면

Dose Escalation Part

이 끝난 뒤

Dose Expansion Part

가 이어지는 경우가 있습니다.

용량상승 단계에서 어느 정도 안전성, PK와 적절한 용량 범위에 관한 정보를 확보했다면 특정 용량에서 더 많은 환자를 모집해 추가적인 정보를 얻는 것입니다.

예를 들어 특정 암종,

특정 바이오마커 양성 환자,

특정 치료경험을 가진 환자

등을 별도의 코호트로 구성할 수 있습니다.

FDA는 이러한 다중 Expansion Cohort 설계가 안전성, PK와 초기 항종양 활성을 효율적으로 평가하는 데 사용될 수 있다고 설명합니다.

최근 신약개발에서는 전통적인

1상 완료 → 2상 시작

이라는 경계가 항상 명확한 것만은 아닙니다.

초기 임상 안에서 용량상승과 여러 확장 코호트가 연결되는 복합적인 설계도 사용됩니다.

FIH에서 효능이 나오면 신약 성공으로 봐도 될까

그렇지 않습니다.

특히 환자를 대상으로 하는 초기 임상에서는 예상보다 좋은 반응이 관찰될 수 있습니다.

하지만 초기 시험은 일반적으로 참가자 수가 적고 대조군이 없을 수도 있습니다.

특정 조건의 환자만 선별했을 수도 있습니다.

따라서 초기 반응은 매우 중요한 신호가 될 수 있지만 그것만으로 치료효과가 확정됐다고 볼 수는 없습니다.

FIH의 중요한 역할은 다음 개발단계로 넘어가기 위해 필요한 정보를 만드는 것입니다.

안전성은 어떤가?

PK는 예상과 비슷한가?

PD가 확인되는가?

어떤 용량이 적절한가?

어떤 환자에서 가능성이 보이는가?

이런 질문에 대한 답이 쌓이면서 다음 임상시험이 설계됩니다.

동물에서 성공한 약이 사람에서 달라질 수 있는 이유

FIH가 신약개발에서 중요한 이유가 바로 여기에 있습니다.

비임상 모델에서 매우 좋은 효과가 나타났더라도 사람에서는 예상과 다를 수 있습니다.

사람의 약물대사가 다를 수 있습니다.

예상보다 혈중노출이 낮을 수 있습니다.

표적에 충분히 도달하지 못할 수도 있습니다.

예상하지 못한 독성이 나타날 수도 있습니다.

반대로 비임상에서는 완벽하게 예측하지 못했던 긍정적인 특성이 사람에서 관찰될 수도 있습니다.

그래서 FIH는 단순히

비임상시험의 다음 단계

라는 의미보다 더 중요합니다.

비임상에서 세운 가설이 실제 인간 생물학에서도 성립하는지 처음 확인하는 단계

이기 때문입니다.

FIH 시험의 흐름을 한 번에 정리하면

앞 글의 IND부터 연결하면 다음과 같습니다.

비임상 연구

↓

IND 제출

↓

IND 효력 발생 및 필요한 임상 준비

↓

First-in-Human

↓

Starting Dose

↓

SAD / Dose Escalation

↓

안전성·내약성 평가

↓

PK 분석

↓

PD 및 바이오마커 분석

↓

MAD 또는 추가 Dose Escalation

↓

적절한 용량 범위 탐색

↓

필요한 경우 Expansion Cohort

↓

후속 임상시험 설계

실제 개발은 후보물질과 질환에 따라 이 순서와 구조가 달라질 수 있습니다.

하지만 전체 흐름을 이해하는 데는 도움이 됩니다.

IND 이후 진짜 질문이 바뀐다

앞 글에서 IND를 살펴볼 때 핵심 질문은 이것이었습니다.

“이 후보물질을 사람에게 시험하기 위한 근거와 계획이 충분한가?”

FIH에서는 질문이 달라집니다.

“실제 사람에게 투여했더니 이 약은 어떻게 행동하는가?”

그리고 여기에서 확보된 정보가 다음 단계의 출발점이 됩니다.

안전성이 어느 정도인지,

사람에서의 약물노출이 어떻게 나타나는지,

표적에 예상한 작용을 하는지,

어떤 용량과 투여간격이 적절한지,

어떤 환자군에서 다음 연구를 진행할 것인지

등을 결정하게 됩니다.

신약개발은 단계가 올라갈수록 단순히 시험 규모만 커지는 과정이 아닙니다.

앞 단계에서 얻은 데이터를 이용해 다음 질문을 더 정확하게 만드는 과정에 가깝습니다.

비임상 데이터가 IND를 만들고,

IND가 사람에게 처음 투여할 수 있는 규제적 기반을 만들며,

FIH 데이터가 이후 임상개발의 용량과 방향을 결정합니다.

그리고 FIH에서 특히 중요한 두 개의 정보가 있습니다.

PK와 PD입니다.

혈중농도가 높다고 반드시 약효가 좋은 것은 아니며, 같은 용량을 투여해도 사람마다 약물노출이 다를 수 있습니다.

다음 글에서는 FIH에서 반복해서 등장했던 이 두 개념을 별도로 떼어 살펴보겠습니다.

「PK와 PD란 무엇인가? 신약이 몸속에서 움직이고 작용하는 원리」

이 개념을 이해하면 Cmax, AUC, 반감기, 용량-노출 관계, 바이오마커와 약효가 어떻게 연결되는지도 훨씬 쉽게 이해할 수 있습니다.

※ 이 글은 신약개발 과정과 초기 임상시험을 이해하기 위한 일반적인 정보성 콘텐츠입니다. 실제 FIH 시험의 설계와 시작용량, 용량상승 방법은 의약품의 특성, 질환, 비임상 자료와 규제기관의 요구 등에 따라 달라질 수 있습니다.

참고자료

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Drug Development and Review Definitions

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Step 3: Clinical Research

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Estimating the Maximum Safe Starting Dose in Initial Clinical Trials for Therapeutics in Adult Healthy Volunteers

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Expansion Cohorts: Use in First-In-Human Clinical Trials to Expedite Development of Oncology Drugs and Biologics

U.S. Food and Drug Administration(FDA), Optimizing the Dosage of Human Prescription Drugs and Biological Products for the Treatment of Oncologic Diseases